Des siècles d'ivresse et de jouissances, des vies successives de débauches et de perversions ont laissé Lestat, le prince des vampires, las et fatigué de tout. À l'aube du XXIe siècle, il voit poindre la mélancolie du mort vivant. Le dandy impie se lance à corps perdu dans une quête mortifère : revoir le soleil, regagner la vie et, enfin, trouver le repos éternel.
Et cela est possible. C'est ce que lui a promis ce mystérieux inconnu. Un nouveau pacte avec le diable qui lui coûtera plus que son âme.

Lestat, vampire impie, mort vivant libertin a décidé de jouir de la vie et de la gloire. Il est devenu le porte-parole du mal-être d'une génération, le chantre du gothique, une star du rock !
En revendiquant sous le feu des projecteurs sa nature démoniaque, Lestat a transgressé la loi du secret. Ses semblables l'ont condamné à mort.
L'affrontement est inévitable. Il sera dantesque : la reine des damnés, la mère de tous les vampires, a été arrachée à son sommeil millénaire.
Son rêve peut enfin se réaliser : étendre à nouveau son pouvoir sur le monde.

Lestat de Lioncourt, benjamin d'une famille de hobereaux auvergnats ruinés, est vampirisé vers 1770 à Paris, dans sa vingtième année, par un démon qui l'a vu jouer dans un théâtre miteux. Des péripéties innombrables le ramènent deux siècles plus tard à San Francisco où, attiré des profondeurs de la terre par le climat dionysiaque qui règne à nouveau dans le monde, il crée un groupe de rock du nom de « Lestat le Vampire » et lance un défi suprême aux « puissances des ténèbres » en jouant sa musique « à réveiller les morts ». Car Lestat est un vampire impie, qui ne croit ni à dieu ni à diable, un téméraire, ivre d'amour et de sensualité.

À San Francisco, un journaliste se fait approcher une nuit par un homme se prétendant être un vampire et disposé à lui livrer l'histoire de sa « vie ». Jeune propriétaire terrien vivant en Louisiane à la fin du XVIIIe siècle, Louis est un homme dépressif rongé par la culpabilité depuis la mort de ses proches. Un soir, il est approché par Lestat, une puissante créature, qui le transforme en vampire. Mais Louis n'accepte pas cette nouvelle condition et refuse de tuer des humains pour survivre. Après quelques années de vie commune sur la plantation de Louis, les deux vampires quittent la Louisiane pour échapper à une révolte d'esclaves ayant percé leur vraie nature. Ils s'installent alors à la Nouvelle-Orléans où Louis se met à imaginer sa vie loin de Lestat qu'il déteste. Ce dernier, ne voulant pas que son compagnon le quitte, transforme Claudia, une jeune enfant de cinq ans, pour que Louis reste à ses côtés. Les trois vampires vont ainsi vivre comme une famille pendant des années, jusqu'à ce que Claudia prenne conscience que son éternel corps de fillette ne lui permettra jamais de s'accomplir en tant que femme. Elle se met alors à détester ses deux créateurs, notamment Lestat qui l'a transformée et prévoit de se débarrasser de lui afin de partir avec Louis à la recherche d'autres vampires susceptibles de leur enseigner ce que Lestat ne leur révèle pas s'agissant de leurs origines.