Les dragons et leurs gardiens dévoués ont enfin trouvé la cité perdue de Kelsingra. Les créatures magiques ont appris à utiliser leurs ailes et rentrent dans leur héritage, tandis que les humains changent eux aussi. Leurs liens avec leurs dragons s'approfondissant, Thymara, Tatou, Kanaï et même Sédric, le plus improbable des gardiens, commencent à se transformer en magnifiques Anciens, dotés de traits exquis qui reflètent les dragons qu'ils servent.

Mais si les humains ont exploré les rues désertes et les immenses édifices de Kelsingra, ils n'ont pas découvert les légendaires puits d'argent dont les dragons ont besoin pour leur santé et leur existence. Des ennemis approchent, et les gardiens vont devoir s'immerger dans les souvenirs d'Anciens disparus depuis des éternités, au risque d'en devenir dépendants, pour y puiser les indices nécessaires à leur survie.

L'histoire prend place dans le désert des pluies, lieu fictif déjà introduit dans le Cycle de l'Assassin royal puis plus particulièrement dans Les Aventuriers de la mer.

L'intrigue de Dragons et Serpents commence après la fin des trilogies des Aventuriers de la mer et du second cycle de l'Assassin royal : les marchands du désert des pluies constatent que leur marché passé avec le dragon Tintaglia est plus difficile à tenir que prévu. Les dragons qu'ils espéraient voir éclore puis s'envoler s'attardent au contraire, dépendants de l'homme car ils sont incapables de chasser pour eux-mêmes. Avoir une horde de dragons intelligents et agressifs sur les bords de sa ville peut présenter quelques problèmes. Des gardiens ainsi qu'une vivenef et son capitaine sont alors embauchés pour escorter les dragons vers la rivière et après. Mais pour aller où?