Elle raconte l'histoire de Buffy Summers (interprétée par Sarah Michelle Gellar), une Tueuse de vampires issue d'une longue lignée d'Élues luttant contre les forces du mal, et notamment les vampires et les démons. À l'instar des précédentes Tueuses, elle bénéficie des enseignements de son Observateur, chargé de la guider et de l'entraîner, mais, a contrario des autres, est entourée par un cercle d'amis qui combat à ses côtés.