1502. Les Borgia règnent sur l'Italie. Le pape Alexandre VI, de son vrai nom Rodrigo Borgia, apprend que l'on vient de retrouver un indice qui permettrait peut-être d'expliquer, cinq ans après les faits, le meurtre mystérieux de son fils ainé, Juan. Une amulette dont celui-ci ne se séparait jamais est en effet réapparue près du corps d'une inconnue assassinée à Imola, siège de la cour de son autre fils, le Prince César Borgia. Il charge alors Damiata, l'ex compagne de Juan, d'élucider ce mystère.

À Imola, Damiata apprend que le cadavre de l'inconnue, atrocement mutilé, a été confié à l'ingénieur général auprès de César Borgia, un certain Léonard de Vinci, passionné d'anatomie et précurseur de la médecine légale. Alors qu'elle vient de faire la connaissance d'un diplomate florentin, Nicholas Machiavel, en mission secrète auprès du Prince, une seconde femme est retrouvée assassinée dans des conditions tout aussi atroces.

Damiata, aidée de Leonard de Vinci, l'éminent scientifique, et de Machiavel, le fin connaisseur de l'âme humaine, se mettent alors sur la piste d'un tueur, dont l'intelligence et l'érudition n'ont d'égale que la perversité. Bien vite, il apparaît en effet que celui-ci agit selon un schéma bien précis, en forme d'énigme, comme un défi lancé aux plus grandes intelligences de son temps.