A Washington D.C., Alex Cross, un détective noir, narrateur du roman, enquête sur deux kidnappings : celui de Michael, 7 ans, fils du ministre des Finances, et celui de Maggie-Rose, un peu plus grande, fille d'une star et d'un financier célèbre. Mais Cross n'est pas un détective comme les autres : il est docteur en psychologie, et sa femme a été assassinée par un des tueurs anonymes qui hantent le ghetto.
Cependant il n'est pas seul. Le FBI et les services secrets ont d'autres intérêts. Ce «masque» n'est pas non plus porté par celui qu'on croit. Qui, en définitive, le fera tomber ?
Roman de suspense, Le Masque de l'araignée est aussi un roman psychologique, où les réactions affectives et morales des personnages sont remarquablement analysées.