Robert Langdon, un symbologiste américain, est entraîné malgré lui, lors d'un voyage à Paris, dans l'affaire du meurtre de Jacques Saunière, conservateur au Musée du Louvre. Langdon est soupçonné du meurtre, principalement à cause d'un message que Saunière a écrit sur le sol avant de mourir, s'achevant par la phrase « P.S. Trouver Robert Langdon ». Seule Sophie Neveu, cryptologue et petite-fille de Saunière, croit en l'innocence de l'Américain. Persuadée que le message de son grand-père s'adresse à elle en particulier, Neveu demande à Langdon de l'aider à en comprendre le sens (le message pouvant d'ailleurs leur permettre de comprendre qui est le vrai meurtrier). En retour, elle l'aide à échapper au commissaire Fache, lancé à ses trousses...
Langdon et Neveu découvrent par la suite que Saunière était à la tête du Prieuré de Sion, une ancienne et puissante confrérie, et qu'il a été assassiné par un membre de l'Opus Dei. L'assassin voulait protéger un secret dont le conservateur du Louvre avait connaissance, un secret susceptible d'ébranler les fondements de la Chrétienté : Jésus de Nazareth a eu un enfant avec Marie Madeleine. Touché d'une balle dans le ventre, agonisant, Saunière a eu peur que le secret ne se perde après sa mort, et a donc cherché à le transmettre à sa petite-fille. Pour cela, il a écrit sur le sol un message abscons, espérant qu'elle seule pourrait le comprendre, à condition qu'elle soit aidée par le symbologiste Langdon, qu'il connaissait et en qui il avait confiance (d'où le « Trouver Robert Langdon », qui n'est nullement une accusation contre l'Américain). Il a également choisi de mourir dans une position symbolique rituelle, rappelant celle de l'Homme de Vitruve, de Leonard de Vinci, permettant ainsi à Langdon et à Neveu de comprendre que le secret a un rapport avec le peintre italien: en effet, celui-ci aurait été le chef du Prieuré de Sion et aurait cherché à exprimer à travers ses œuvres, de façon indirecte, ses idées sur la nature de la relation entre Jésus et Marie Madeleine.