L'histoire commence par la rencontre de dix amis, sept femmes et trois hommes, réfugiés dans une villa, aux environs de Florence, afin d'échapper à une épidémie de peste. Chacun d'entre eux racontera des histoires, pour passer le temps, et poncturera la fin de chaque journée en chantant une canzone. La retraite, qui dure dix jours, donne naissance à cent nouvelles pleines d'esprit et de raffinement. L'auteur s'inspire de fabliaux français, de textes de l'Antiquité grecque et romaine et du folklore. Cette oeuvre majeure de Boccace est souvent considérée comme fondatrice de la prose italienne.
C'est à cette oeuvre qu'est attaché le nom de Boccace : des récits à thème amoureux racontés sur un ton libre, voire licencieux et dont l'ambiance va de l'érotisme joyeux au tragique.
Condamné par le Concile de Trente, caricaturé par les amateurs d'anecdotes érotiques, compris et aimé par les hommes de goût, Le décaméron, auquel Boccace a donné le sous-titre Le Prince Gallehault, est aussi une oeuvre allégorique en hommage au poète Dante Alighieri.
Rédigé en italien et non en latin comme il était courant de la faire à l'époque, il donne aussi naissance à la prose italienne qui marqua le genre de la nouvelle dès la Renaissance.